El gen LMNA, que codifica la proteína lamina A/C de la envoltura nuclear, es fundamental en la patogénesis de diversas enfermedades, incluyendo la miocardiopatía dilatada (MCD). Las variantes patogénicas o probablemente patogénicas (P/LP) en LMNA asociadas a MCD se caracterizan por una alta penetrancia, con una elevada incidencia de enfermedad del sistema de conducción, arritmias auriculares y ventriculares, e insuficiencia cardíaca.

Se distinguen dos categorías principales de variantes genéticas en LMNA con implicaciones clínicas distintas. Aproximadamente dos tercios son variantes de tipo missense (cambio de sentido), que consisten en una sustitución de un único nucleótido que resulta en el cambio de un solo aminoácido, manteniendo la estabilidad y el marco de lectura del transcrito. El tercio restante corresponde a variantes truncadoras, las cuales introducen un codón de terminación prematuro. Estas variantes, que pueden originarse por sustituciones que generan un codón de parada o por cambios en el marco de lectura (frameshift) debidos a inserciones, deleciones o alteraciones en el empalme (splicing), hacen que el transcrito sea susceptible al mecanismo de degradación mediada por mutaciones sin sentido (nonsense-mediated decay).

Desde una perspectiva clínica-crítica, se ha establecido que los pacientes portadores de variantes truncadoras de LMNA presentan un riesgo significativamente mayor de desarrollar arritmias ventriculares (AV) en comparación con aquellos con variantes de tipo missense. Esta correlación genotipo-fenotipo es tan robusta que el tipo de variante ha sido incorporado como un factor pronóstico clave en la calculadora de riesgo de taquiarritmia ventricular (TAV) para LMNA. Dicha herramienta también considera otros factores de riesgo como el sexo masculino, la presencia de bloqueo auriculoventricular, la taquicardia ventricular no sostenida y una fracción de eyección (FE) disminuida.

La estratificación del riesgo es crucial, ya que la propensión a eventos arrítmicos malignos existe incluso en pacientes con una función sistólica relativamente preservada (FE > 35%). En consecuencia, las guías clínicas actuales han adaptado sus recomendaciones. La Guía Europea de Miocardiopatías de 2023 emite una recomendación de clase 2a para el implante de un desfibrilador automático implantable (DAI) en pacientes con variantes de LMNA, FE > 35% y la presencia de cualquier factor de riesgo de la calculadora TAV. Por su parte, la Guía de Insuficiencia Cardíaca de la ACC/AHA de 2022 recomienda (clase 2a) el DAI en pacientes con genes de MCD de alto riesgo y FE igual o inferior al 45%, reconociendo que la prevención primaria puede considerarse incluso con fracciones de eyección más elevadas.